بوسنتان

فارماکوکینتیک بوسنتان
جذب
• راه خوراکی: به خوبی جذب می‌شود و تحت تأثیر غذا قرار نمی‌گیرد.
• زیست‌فراهمی: زیست‌فراهمی مطلق آن تقریباً ۵۰٪ است.
• پیک غلظت پلاسمایی: غلظت‌های پلاسمایی پس از ۳ تا ۵ ساعت به اوج می‌رسد.
توزیع
• اتصال به پروتئین: بوسنتان به شدت (بیش از ۹۸٪) به پروتئین‌های پلاسما، عمدتاً آلبومین، متصل می‌شود.
• حجم توزیع: حجم توزیع نسبتاً کمی دارد، که با اتصال قوی آن به پروتئین‌ها سازگار است.
متابولیسم
• مسیر اصلی: بوسنتان به طور گسترده در کبد متابولیزه می‌شود. متابولیسم از طریق ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450، به ویژه CYP2C9 و CYP3A4 رخ می‌دهد.
• متابولیت‌ها: دو متابولیت اصلی هیدروکسیله شده فعال وجود دارد که ممکن است تا حدودی در اثر درمانی نقش داشته باشند.
• خودالقایی: یکی از مهم‌ترین ویژگی‌های فارماکوکینتیک بوسنتان، توانایی آن در القای آنزیم‌های متابولیسم‌کننده خود (CYP2C9 و CYP3A4) است. این بدان معناست که در چند روز اول درمان، متابولیسم دارو افزایش می‌یابد و به همین دلیل، غلظت‌های پلاسمایی در طول درمان مزمن (طولانی‌مدت) ممکن است به ۳۰ تا ۵۰ درصد غلظت‌های اولیه کاهش یابد. این پدیده خودالقایی، دلیل نیاز به دوزهای نگهدارنده بالاتر پس از دوره شروع درمان است.
حذف
• نیمه‌عمر حذف: نیمه‌عمر اولیه تقریباً ۵ ساعت است، اما پس از شروع درمان و وقوع خودالقایی، ممکن است به حدود ۳ تا ۴ ساعت کاهش یابد.
• مسیر دفع: دفع عمدتاً از طریق صفرا صورت می‌گیرد. حدود ۹۰٪ دارو از طریق مدفوع دفع می‌شود. دفع از طریق ادرار جزئی است.
• نکات خاص جمعیتی
• اختلال عملکرد کبد: در بیماران با اختلال شدید عملکرد کبد (کلاس B یا C طبقه‌بندی Child-Pugh)، مصرف بوسنتان منع مصرف مطلق دارد. در بیماران با اختلال خفیف، باید با احتیاط فراوان و پایش منظم آنزیم‌های کبدی استفاده شود.
• اختلال عملکرد کلیه: فارماکوکینتیک بوسنتان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد، زیرا دفع کلیوی آن جزئی است.

موارد مصرف بوسنتان
بوسنتان یک داروی آنتاگونیست دوگانه گیرنده اندوتلین است که برای درمان بیماری‌های عروقی با پاتوفیزیولوژی پیچیده استفاده می‌شود. این دارو با مسدود کردن عمل اندوتلین-۱ (یک پپتید قوی انقباض‌دهنده عروق) در گیرنده‌های ET_A و ET_B، باعث اتساع عروق می‌شود.
۱. موارد مصرف تأیید شده
مهم‌ترین و اصلی‌ترین مورد مصرف تأیید شده بوسنتان، مدیریت بیماری‌های شدید عروق ریوی و اسکلرودرمی است:
۱. پرفشاری خون شریان ریوی
• توضیحات کاربردی: بوسنتان برای درمان پرفشاری خون شریان ریوی (گروه ۱ سازمان جهانی بهداشت) در بزرگسالان و کودکان ۳ سال به بالا تأیید شده است. هدف از درمان، بهبود توانایی ورزش و کاهش سرعت وخامت بالینی بیمار است.
• نکته بالینی: اثربخشی این دارو عمدتاً در بیمارانی با علائم بالینی کلاس عملکردی ۲ تا ۴ انجمن قلب نیویورک دیده شده است. این شامل بیمارانی با علل زیر است:
• پرفشاری خون شریان ریوی ایدیوپاتیک (بدون علت مشخص) یا ارثی.
• پرفشاری خون شریان ریوی مرتبط با بیماری‌های بافت همبند (مانند اسکلرودرمی).
• پرفشاری خون شریان ریوی مرتبط با شنت‌های سیستمیک به ریوی مادرزادی (مانند سندرم آیزنمنگر).
• اهمیت بالینی: بوسنتان با کاهش مقاومت عروقی ریوی، فشار شریان ریوی را پایین می‌آورد و بار کاری بطن راست قلب را کاهش می‌دهد، که مستقیماً به بهبود کیفیت زندگی و کاهش پیشرفت بیماری کمک می‌کند.
۲. کاهش بروز زخم‌های دیجیتال در اسکلروز سیستمیک
• توضیحات کاربردی: بوسنتان در بزرگسالان مبتلا به اسکلروز سیستمیک (اسکلرودرمی) که گردش خون ضعیف منجر به ایجاد زخم‌های انگشتی (دیجیتال) شده است، برای کاهش تعداد زخم‌های جدید تأیید شده است.
• نکته بالینی: اسکلروز سیستمیک باعث باریک شدن عروق خونی کوچک در اندام‌ها، به ویژه انگشتان دست و پا می‌شود. بوسنتان با اتساع این عروق از طریق مهار اندوتلین، جریان خون را بهبود می‌بخشد و از ایجاد زخم‌های جدید جلوگیری می‌کند. این دارو در درمان زخم‌های موجود، اثربخشی کمتری دارد و هدف اصلی پیشگیری است.
۲. موارد مصرف خارج از برچسب
استفاده از بوسنتان در شرایط زیر بر اساس شواهد بالینی در حال بررسی یا محدود است و به قضاوت پزشک معالج بستگی دارد:
۱. سندرم آیزنمنگر
• توضیحات کاربردی: این سندرم یک شکل شدید از پرفشاری خون ریوی است که در نتیجه شنت‌های بزرگ مادرزادی قلب از چپ به راست ایجاد می‌شود و در نهایت منجر به معکوس شدن جریان شنت (راست به چپ) می‌شود.
• نکته بالینی: مطالعات بالینی نشان داده‌اند که آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین، از جمله بوسنتان، می‌توانند در این بیماران مفید باشند. استفاده از بوسنتان در این سندرم با هدف کاهش مقاومت عروقی ریوی و بهبود توانایی ورزش در حال بررسی است. در حالی که PAH مرتبط با شنت‌های مادرزادی تأیید شده است، استفاده در این سندرم خاص گاهی به عنوان خارج از برچسب تلقی می‌شود، مگر اینکه تحت PAH تأیید شده قرار گیرد.
۲. پدیده رینود اولیه و ثانویه
• توضیحات کاربردی: استفاده از بوسنتان در مواردی از پدیده رینود شدید که به درمان‌های استاندارد پاسخ نمی‌دهند.
• نکته بالینی: پدیده رینود یک اختلال وازوپاسمی (انقباض عروق) است که منجر به تغییر رنگ و ایسکمی در انگشتان می‌شود. از آنجایی که اندوتلین-۱ در پاتوفیزیولوژی وازوپاسم نقش دارد، بوسنتان به صورت منطقی برای جلوگیری از انقباض و حملات ایسکمیک شدید، به ویژه در موارد ثانویه مرتبط با بیماری‌های روماتولوژیک، استفاده می‌شود. شواهد بیشتری برای حمایت از استفاده گسترده در رینود اولیه مورد نیاز است.
۳. بیماری وریدی-انسدادی ریوی
• توضیحات کاربردی: در این شرایط نادر، انسداد وریدها و وریدهای کوچک ریوی منجر به پرفشاری خون ریوی می‌شود.
• نکته بالینی: درمان با گشادکننده‌های عروقی مانند بوسنتان در بیماران PVOD با خطر بالای ادم ریوی همراه است، زیرا خون به سمت عروق ریوی باز شده رانده می‌شود اما قادر به تخلیه از طریق وریدهای مسدود شده نیست. لذا، در صورت وجود نشانه‌های ادم ریوی، پزشک باید به تشخیص PVOD مشکوک شود و قطع مصرف بوسنتان را در نظر بگیرد.

مکانیسم اثر بوسنتان
بوسنتان اولین داروی تأیید شده در دسته آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین است که در درمان پرفشاری خون شریان ریوی (PAH) نقشی کلیدی دارد. بوسنتان با هدف قرار دادن سیستم اندوتلین، که یک تنظیم‌کننده قوی تون عروقی و رشد بافت است، عمل می‌کند.
آنتاگونیست دوگانه گیرنده اندوتلین:
اندوتلین-۱ یک پپتید قوی انقباض‌دهنده عروق است که توسط سلول‌های اندوتلیال دیواره عروق آزاد می‌شود. در بیماران مبتلا به پرفشاری خون شریان ریوی، سطوح اندوتلین-۱ در پلاسما و بافت ریه افزایش می‌یابد و منجر به انقباض پایدار عروق ریوی، تکثیر سلولی و بازسازی عروق می‌شود.
• بوسنتان یک آنتاگونیست رقابتی در گیرنده‌های نوع A (ET_A) و گیرنده‌های نوع ET_B اندوتلین است.
• مهار گیرنده ET_A: مهار این گیرنده، که بیشتر در سلول‌های ماهیچه صاف عروق قرار دارد، انقباض عروق و تکثیر سلولی را مهار می‌کند.
• مهار گیرنده ET_B: مهار این گیرنده نیز به اتساع عروق کمک می‌کند و اثرات اندوتلین-۱ را کاهش می‌دهد.
• اثر نهایی: مسدود کردن این گیرنده‌ها توسط بوسنتان منجر به اتساع عروق ریوی، کاهش مقاومت عروقی ریوی و در نتیجه بهبود توانایی ورزش و کاهش علائم بالینی در بیماران PAH می‌شود.

توصیه های دارویی بوسنتان
۱. توصیه‌های دارویی ویژه بیمار
هنگام تجویز بوسنتان، پزشک باید نکات زیر را با زبان ساده و با تأکید بر خطرات حیاتی به بیمار توضیح دهد:
نحوه مصرف دارو:
• زمان مصرف: دارو را طبق دستور پزشک و معمولاً دو بار در روز (صبح و عصر) مصرف کنید.
• غذا: دارو را می‌توان با غذا یا بدون غذا مصرف کرد.
• فراموشی دوز: در صورت فراموش کردن یک دوز، در صورت یادآوری در زمان نزدیک به زمان مصرف، دوز را مصرف کنید. اگر زمان زیادی گذشته بود، فقط دوز بعدی را در زمان معمول خود مصرف کنید و از دو برابر کردن دوز خودداری کنید.
• قطع مصرف: هرگز دارو را ناگهانی قطع نکنید. قطع ناگهانی می‌تواند منجر به وخامت سریع و جدی پرفشاری خون شریان ریوی و حتی مرگ شود. هرگونه تغییر در دوز باید تحت نظارت پزشک باشد.
مهم‌ترین هشدارها (خطرات حیاتی):
• خطر آسیب کبدی: این دارو می‌تواند به کبد آسیب برساند. برای همین، انجام آزمایش خون ماهانه برای بررسی عملکرد کبد اجباری است. اگر پزشک دستور توقف دارو را داد، باید فوراً این کار را انجام دهید.
• علائم آسیب کبدی: در صورت مشاهده علائمی مانند تهوع، استفراغ، تب، درد شکم (به ویژه سمت راست و بالا)، خستگی غیرمعمول یا زردی پوست و چشم‌ها (یرقان)، باید فوراً با پزشک تماس بگیرید.
• خطر بارداری (تراتوژنیسیته): این دارو می‌تواند به جنین آسیب جدی و جبران‌ناپذیر وارد کند. زنان در سنین باروری باید به صورت ماهانه آزمایش بارداری بدهند و از دو روش مطمئن غیرهورمونی برای جلوگیری از بارداری استفاده کنند. اگر باردار شدید یا قصد بارداری دارید، باید فوراً پزشک را مطلع سازید.
سایر عوارض و نکات:
• کاهش خون: این دارو می‌تواند باعث کم‌خونی (کاهش هموگلوبین) شود، بنابراین آزمایش‌های خونی برای بررسی شمارش سلول‌های خونی نیز ضروری است.
• تورم (ادم): تورم در پاها و مچ پا می‌تواند نشانه‌ای از احتباس مایعات باشد. در صورت مشاهده تورم جدید یا افزایش وزن سریع، با پزشک تماس بگیرید.
۲. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
برای مدیریت ایمن و مؤثر درمان با بوسنتان، رعایت پروتکل‌های پایش و مدیریت تداخلات ضروری است:
الف) پایش‌های بالینی و آزمایشگاهی اجباری
پایش‌های کبدی:
• آنزیم‌های کبدی (ALT و AST): باید قبل از شروع درمان و سپس ماهانه در طول درمان پایش شوند.
مدیریت آنزیم‌های بالا:
• اگر سطح ALT یا AST بین ۳ تا ۵ برابر حد بالای طبیعی باشد، باید دوز کاهش یابد یا درمان موقتاً قطع شود.
• اگر سطح ALT یا AST بیش از ۵ برابر حد بالای طبیعی شد، بوسنتان باید به طور دائم قطع گردد.
• بیلی‌روبین: در صورت افزایش آنزیم‌های کبدی، پایش بیلی‌روبین نیز توصیه می‌شود.
پایش‌های هماتولوژیک:
• هموگلوبین و هماتوکریت: قبل از شروع درمان، در پایان ماه اول و سپس به صورت دوره‌ای (مثلاً هر ۳ ماه یک بار) باید پایش شوند. در صورت کاهش قابل توجه، بررسی بالینی آنمی ضروری است.
پایش بارداری:
• تست بارداری: در زنان با توانایی باروری، تست بارداری باید قبل از شروع درمان و ماهانه در طول درمان انجام شود.
ب) ملاحظات دوز و تنظیمات ویژه
• شروع درمان: درمان معمولاً با دوز پایین‌تر (مثلاً ۶۲.۵ میلی‌گرم دو بار در روز) به مدت ۴ هفته شروع می‌شود و سپس به دوز نگهدارنده (معمولاً ۱۲۵ میلی‌گرم دو بار در روز) افزایش می‌یابد. این پروتکل برای کاهش خطر سمیت کبدی در فاز شروع است.
• اثر خودالقایی: به یاد داشته باشید که بوسنتان یک القاکننده آنزیم‌های کبدی است و غلظت پلاسمایی آن پس از چند روز اول شروع به کاهش می‌کند. این امر نیاز به دوزهای نگهدارنده بالاتر را توجیه می‌کند.
ج) مدیریت تداخلات دارویی حیاتی
• منع مصرف‌های قطعی: هرگز بوسنتان را با سیکلوسپورین آ یا در زنان باردار تجویز نکنید.
• داروهای ضدبارداری هورمونی: به بیماران تأکید کنید که استفاده از روش‌های هورمونی (مانند قرص‌ها یا پچ‌ها) برای جلوگیری از بارداری کافی نیست و باید از روش‌های مطمئن غیرهورمونی استفاده شود.
• وارفارین: در بیمارانی که همزمان وارفارین مصرف می‌کنند، به دلیل کاهش غلظت وارفارین، باید INR را به صورت فشرده (مثلاً در هفته‌های اول شروع یا قطع بوسنتان) پایش کرده و دوز وارفارین را بر اساس نتایج تنظیم کنید.
• مهارکننده‌های CYP3A4 (مانند کتوکونازول): تجویز همزمان این داروها با بوسنتان نیازمند کاهش دوز بوسنتان یا انتخاب داروی جایگزین است.

منع مصرف بوسنتان
۱. موارد منع مصرف در بیماری‌ها
استفاده از بوسنتان در شرایط زیر منع مصرف مطلق دارد:
اختلال عملکرد کبدی متوسط تا شدید:
• بوسنتان به طور گسترده در کبد متابولیزه می‌شود و خطر بالایی برای سمیت کبدی دارد.
• مصرف آن در بیمارانی که در ابتدای درمان دارای اختلال عملکرد کبد متوسط تا شدید هستند (مانند کلاس Child-Pugh B یا C با مقدار آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیشتر از ۳ برابر حد بالای طبیعی) منع مصرف مطلق دارد.
• نکته بالینی: این منع مصرف به دلیل خطر بالقوه نارسایی کبدی و نیاز به پایش دقیق آنزیم‌های کبدی در طول درمان است.
مصرف همزمان با سیکلوسپورین A:
• سیکلوسپورین A یک مهارکننده قوی مسیرهای متابولیک CYP3A4 و CYP2C9 است که بوسنتان را متابولیزه می‌کنند.
• مصرف همزمان سیکلوسپورین A با بوسنتان منجر به افزایش بسیار زیاد غلظت بوسنتان در پلاسما می‌شود که خطر سمیت را به‌شدت بالا می‌برد.
• نکته کاربردی: این ترکیب به دلیل خطر بسیار بالای سمیت منع مصرف مطلق دارد.
حساسیت مفرط:
• بیمارانی که سابقه واکنش‌های حساسیتی به بوسنتان یا هر یک از اجزای فرمولاسیون آن را دارند، نباید از این دارو استفاده کنند.
فشار خون پایین شدید:
• اگرچه منع مصرف مطلق نیست، اما به دلیل اثر گشادکنندگی عروق (وازودیلاتوری) بوسنتان، در بیمارانی که از قبل دچار افت فشار خون شدید هستند، باید با احتیاط فراوان و با در نظر گرفتن خطر تشدید افت فشار خون استفاده شود.
۲. موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
بارداری:
• منع مصرف مطلق: بوسنتان برای جنین به شدت سمی (تراتوژنیک) است و مطالعات حیوانی نشان‌دهنده نقص‌های جدی و مرگ جنین بوده‌اند.
• توصیه بالینی حیاتی: بوسنتان در زنان با پتانسیل باروری (سن باروری) منع مصرف مطلق دارد، مگر اینکه تحت یک برنامه دقیق برای جلوگیری از بارداری باشند. این برنامه شامل موارد زیر است:
• آزمایش بارداری منفی قبل از شروع درمان و هر ماه در طول درمان.
• استفاده از دو روش مطمئن جلوگیری از بارداری در طول درمان و تا یک ماه پس از قطع دارو.
• هشدار: بوسنتان می‌تواند اثربخشی روش‌های جلوگیری از بارداری هورمونی (قرص‌های ضدبارداری) را به دلیل خاصیت القای آنزیمی کاهش دهد، بنابراین نباید به عنوان تنها روش جلوگیری استفاده شوند.
شیردهی:
• منع مصرف مطلق: مشخص نیست که بوسنتان در شیر مادر ترشح می‌شود یا خیر، اما به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد، از جمله خطر تراتوژنیسیته و تأثیر بر رشد، شیردهی در طول درمان با بوسنتان منع مصرف دارد.
۳. موارد منع مصرف در کودکان
کودکان زیر ۳ سال:
• استفاده از بوسنتان در کودکان مبتلا به پرفشاری خون شریان ریوی زیر ۳ سال (یا زیر وزن ۱۲ کیلوگرم) تأیید نشده است و به دلیل عدم وجود داده‌های کافی ایمنی و اثربخشی، منع مصرف دارد.
• نکته کاربردی: تأیید استفاده از بوسنتان در کودکان ۳ سال به بالا مبتلا به PAH صورت گرفته است، اما این تصمیم باید با احتیاط فراوان و با در نظر گرفتن دوز مناسب بر اساس وزن و نیازهای خاص کودک صورت گیرد.

هشدار ها بوسنتان
۱. هشدارهای مهم و کاربردی بوسنتان
بوسنتان دارای دو هشدار جعبه‌ای حیاتی است که در دستورالعمل‌های بین‌المللی بر آن تأکید شده است:
الف) هشدارهای جعبه‌ای
۱. سمیت کبدی و افزایش آنزیم‌های کبدی:
مصرف بوسنتان با خطر افزایش وابسته به دوز در سطح ترانس‌آمینازهای کبدی (آلانین آمینوترانسفراز - ALT و آسپارتات آمینوترانسفراز - AST) در ارتباط است. در موارد نادر، این افزایش می‌تواند منجر به نارسایی کبدی و نیاز به پیوند شود.
توصیه بالینی حیاتی:
• پایش اجباری: قبل از شروع درمان و سپس ماهانه در طول درمان، باید سطح ALT و AST بیمار اندازه‌گیری شود.
• قطع درمان: اگر سطح ALT یا AST بیش از ۳ برابر حد بالای طبیعی شد، دوز دارو باید کاهش یابد یا موقتاً قطع شود. اگر سطح آنزیم‌ها به ۵ برابر حد بالای طبیعی رسید، مصرف بوسنتان باید به طور دائم قطع گردد.
۲. تراتوژنیسیته و منع مصرف در بارداری:
بوسنتان به شدت برای جنین انسان آسیب‌زا است.
توصیه بالینی حیاتی:
• منع مصرف: این دارو در زنان باردار منع مصرف مطلق دارد.
• برنامه ارزیابی خطر: در بسیاری از کشورها، بیمارانی که می‌توانند باردار شوند، باید در یک برنامه مدیریت خطر ثبت‌نام کنند.
• جلوگیری از بارداری: بیماران زن باید قبل از شروع درمان آزمایش بارداری منفی داشته باشند و در طول درمان و تا یک ماه پس از قطع بوسنتان از دو روش قابل اعتماد جلوگیری از بارداری استفاده کنند. پزشک باید آگاه باشد که بوسنتان اثربخشی روش‌های جلوگیری از بارداری هورمونی را کاهش می‌دهد.
ب) سایر هشدارهای مهم
۳. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت (آنمی):
• مصرف بوسنتان معمولاً با کاهش وابسته به دوز در غلظت هموگلوبین و هماتوکریت همراه است که ممکن است در ماه اول درمان شدیدتر باشد.
• توصیه بالینی: سطح هموگلوبین باید قبل از شروع درمان، در پایان ماه اول و سپس به صورت دوره‌ای بررسی شود. در صورت نیاز، مدیریت بالینی آنمی (مانند مکمل‌یاری یا اقدامات دیگر) باید انجام شود.
۴. احتباس مایعات و ادم محیطی:
• بوسنتان به دلیل گشادکنندگی عروق، ممکن است باعث احتباس مایعات و ادم محیطی (تورم در اندام‌ها) شود.
• توصیه بالینی: بیماران مبتلا به نارسایی قلبی (به ویژه نارسایی قلب راست) باید به‌طور منظم از نظر احتباس مایعات و نیاز به درمان با داروهای ادرارآور (دیورتیک‌ها) پایش شوند. افزایش سریع وزن می‌تواند نشانه‌ای از احتباس مایعات باشد.
۵. خطر انسداد وریدی-انسدادی ریوی (PVOD):
• در صورت مصرف بوسنتان در بیماران مبتلا به PVOD (که تشخیص آن دشوار است)، خطر ادم ریوی و تشدید وضعیت تنفسی افزایش می‌یابد.
• توصیه بالینی: اگر بیمار پس از شروع درمان با بوسنتان دچار ادم ریوی شود، باید به تشخیص PVOD شک کرد و در صورت تأیید، مصرف دارو متوقف شود.
۲. اوردوز بوسنتان و مدیریت درمانی
داده‌های مربوط به اوردوز بوسنتان در انسان محدود است، اما با توجه به مکانیسم اثر آن، عوارض جانبی عمده و درمان حمایتی آن مشخص است.
الف) علائم و نشانه‌های اوردوز
علائم اصلی اوردوز بوسنتان که انتظار می‌رود شامل موارد زیر باشد:
• افت فشار خون شدید: شایع‌ترین و شدیدترین پیامد، ناشی از گشادشدگی بیش از حد عروق.
• تاکی‌کاردی جبرانی: افزایش ضربان قلب به دلیل افت شدید فشار خون.
ب) مدیریت و درمان اوردوز
هیچ پادزهر (آنتی‌دوت) خاصی برای اوردوز بوسنتان وجود ندارد. درمان به‌طور کامل حمایتی و علامتی است و باید در محیط اورژانس یا بخش مراقبت‌های ویژه انجام شود:
۱. تثبیت و حفظ حیات:
• پایش مداوم: بیمار باید از نظر علائم حیاتی، به ویژه فشار خون و ضربان قلب، به‌دقت پایش شود.
• حمایت از گردش خون: در صورت بروز افت فشار خون شدید، تجویز سریع مایعات وریدی (وریدی) و در صورت لزوم، استفاده از داروهای وازوپرسور (منقبض‌کننده عروق) برای حفظ فشار خون و پرفیوژن اعضای حیاتی، ضروری است.
۲. کاهش جذب دارو:
• زغال فعال: در صورت مصرف اخیر (معمولاً ظرف ۱ تا ۲ ساعت) و اگر بیمار کاملاً هوشیار باشد، تجویز زغال فعال می‌تواند جذب باقی‌مانده دارو را کاهش دهد.
۳. دیالیز:
• همودیالیز در حذف بوسنتان مؤثر نیست، زیرا این دارو به شدت (بیش از ۹۸ درصد) به پروتئین‌های پلاسما متصل است.
۴. پایش‌های طولانی‌مدت:
• با توجه به خطر سمیت کبدی، حتی در صورت اوردوز، بیمار باید برای چند روز از نظر عملکرد کبد (سطح ALT و AST) به‌دقت پایش شود.

مصرف در بارداری بوسنتان
گروه X
به هيچ وجه نبايد استفاده شود: مطالعات حیوانی یا انسانی مواردی از نقص مادرزادی و یا خطر مرگ جنین ناشی از عوارض مصرف این دارو در دوران بارداری مشاهده شده است. این شواهد به واسطه تحقیقات، تجربه عرضه در بازار و یا مطالعات انسانی به دست آمده است. بنابراین ریسک خطر مصرف این دارو در بارداری بطور حتم بیش از منافع احتمالی آن است و نباید استفاده شود.

عوارض جانبی بوسنتان
عوارض جانبی بسیار شایع
این عوارض در بیش از ۱۰ درصد از بیماران رخ می‌دهند و باید به‌طور منظم پایش شوند:
• سردرد: یکی از شایع‌ترین عوارض جانبی، به ویژه در اوایل درمان.
• التهاب مجاری بینی و حلق (نازوفارنژیت): بسیار شایع.
تغییرات غیرطبیعی در آزمایش‌های عملکرد کبد:
• افزایش ترانس‌آمینازهای کبدی (ALT و AST): شایع‌ترین و مهم‌ترین عارضه، که می‌تواند منجر به قطع دارو شود. این افزایش معمولاً وابسته به دوز است.
عوارض جانبی شایع
این عوارض در ۱ تا ۹.۹ درصد از بیماران مشاهده می‌شوند و شامل موارد زیر هستند:
عوارض خونی و مایعات:
• کاهش هموگلوبین و هماتوکریت (کم‌خونی): این عارضه در ماه اول درمان شایع‌تر است و پایش منظم آن حیاتی است.
• ادم محیطی (تورم اندام‌ها): به دلیل اتساع عروق و احتباس مایعات.
• احتباس مایعات: ممکن است باعث افزایش وزن شود.
عوارض گوارشی:
• قرمزی پوست (فلاشینگ): شایع، ناشی از اتساع عروق.
• تپش قلب (پالپیتاسیون)
• سوء هاضمه (دیس‌پپسی)
• اسهال
عوارض کلی و عصبی:
• خستگی و ضعف
• علائم حساسیت مفرط (مانند خارش و بثورات جلدی): اگرچه جدی نیستند، اما باید به پزشک گزارش شوند.
• افت فشار خون (هایپوتنشن): به دلیل اثر گشادکنندگی عروق، به خصوص در شروع درمان.
عوارض جانبی غیرشایع و نادر
این عوارض کمتر از ۱ درصد شیوع دارند اما می‌توانند جدی باشند:
• هپاتیت (التهاب کبد): با یا بدون زردی. این موارد نادر هستند، اما خطر نارسایی کبدی در صورت عدم مدیریت صحیح ترانس‌آمینازهای بالا وجود دارد.
• واکنش‌های حساسیتی جدی: مانند آنژیوادم.
• نوتروپنی و لکوپنی: کاهش تعداد نوتروفیل‌ها و گلبول‌های سفید خون.
• آنافیلاکسی (شوک حساسیتی): بسیار نادر، اما تهدیدکننده حیات.
نکات بالینی ویژه برای عوارض جانبی اصلی
پزشکان باید توجه ویژه‌ای به دو عارضه اصلی داشته باشند:
• سمیت کبدی: از آنجایی که افزایش ترانس‌آمینازها تا حد ۳ برابر حد بالای طبیعی شایع است، هدف اصلی پزشک پایش این تغییرات و توقف دارو قبل از رسیدن به آسیب کبدی جدی است.
• تراتوژنیسیته: خطر آسیب به جنین بسیار بالا است و این امر لزوم استفاده از دو روش جلوگیری از بارداری مطمئن را برای زنان در سنین باروری الزامی می‌کند.

تداخلات دارویی بوسنتان
مشخصات کلی تداخلات:
• سوبسترای CYP2C9
• سوبسترای CYP3A4
• سوبسترای OATP1B1
• سوبسترای OATP1B3
• القاکننده CYP2C9 (خفیف)
• القاکننده CYP3A4 (شدید)
تداخلات رده X (پرهیز):
آبماسیکلیب، فراورده‌های ترکیبی ضد ویروس هپاتیت سی، آسوناپرویر، آواپریتینیب، آکسیتینیب، بداکیلین، بوسوتینیب، کوبیمتینیب، سیکلوسپورین (سیستمیک)، داسابوویر، دفلازاکورت، الباسویر، انکورافنیب، انترکتینیب، فدراتینیب، فلیبانسرین، گلی‌بوراید، گرازوپرویر، لمبورکسانت، لترموویر، لوماتپرون، نراتینیب، نیزولدیپین، اولاپاریب، پمیگاتینیب، پیماوانسرین، پرتومانید، رانولازین، ریمگپنت، سلومتینیب، سیمپرویر، سونیدگیب، تازمتوستات، اولی‌پریستال، ولپاتازویر، ونتوکلاکس، زانوبروتینیب
کاهش اثرات داروها توسط بوسنتان:
آبماسیکلیب، فراورده‌های ترکیبی ضد ویروس هپاتیت سی، آسوناپرویر، آتازاناویر، آواپریتینیب، آکسیتینیب، بداکیلین، بنزهیدروکدون، بوسوتینیب، بریگاتینیب، کلاریترومایسین، کلوزاپین، کوبیمتینیب، کدئین، سوبستراهای CYP3A4 (خطر بالا با القاکننده‌ها)، سیکلوسپورین (سیستمیک)، داکلاتاسویر، داسابوویر، دفلازاکورت، دوراویرین، الکساکافتور، تزاکافتور و ایواکافتور، الباسویر، انکورافنیب، انترکتینیب، اردافتینیب، استریول (سیستمیک و موضعی)، مشتقات استروژن (در فراورده‌های ضدبارداری)، اتراویرین، اورولیموس، فدراتینیب، فنتانیل، فلیبانسرین، فوسامپرناویر، گلاسدگیب، گلکاپرویر و پیبرنتاسویر، گلی‌بوراید، گرازوپرویر، گوانفاسین، هیدروکدون، ایبروتینیب، ایفوسفامید، ایندیناویر، ایسترادفیلین، ایواکافتور، لفامولین (داخل وریدی)، لمبورکسانت، لترموویر، لوپیناویر، لورلاتینیب، لوماکافتور و ایواکافتور، لوماتپرون، لوراسیدون، ماسیمورلین، مپریدین، میرودنافیل، نالدمدین، نلفیناویر، نراتینیب، نیمودیپین، نیزولدیپین، اولاپاریب، پالبوسیکلیب، پرامپانل، پکسیدارتینیب، مهارکننده‌های فسفودی استراز 5، پیماوانسرین، پیتولیسانت، پرتومانید، پروژستین ها (در فراورده‌های ضدبارداری)، رانولازین، ریمگپنت، رولاپیتانت، ساکویناویر، سلپرکاتینیب، سلومتینیب، سیمواستاتین، سیمپرویر، سونیدگیب، تاکرولیموس (سیستمیک)، تازمتوستات، تزاکافتور و ایواکافتور، تیپراناویر، آبروگپنت، اولی‌پریستال، اوپاداستینیب، ولپاتازویر، ونتوکلاکس، آنتاگونیست های ویتامین کا، وکسلوتور، زانوبروتینیب، زولپیدم
کاهش اثرات بوسنتان توسط داروها:
گلی‌بوراید، ریفامپین
افزایش اثرات داروها توسط بوسنتان:
کلاریترومایسین، ایفوسفامید، لورلاتینیب
افزایش اثرات بوسنتان توسط داروها:
آتازاناویر، کلاریترومایسین، کوبیستات، سیکلوسپورین (سیستمیک)، مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4، داروناویر، الترومبوپگ، فوسامپرناویر، جم‌فیبروزیل، گلی‌بوراید، ایندیناویر، لوپیناویر، نلفیناویر، مهارکننده‌های فسفودی استراز 5، ریفامپین، ریتوناویر، ساکویناویر، تری‌فلونامید، تیپراناویر، تولواپتان
تداخلات دارویی مهم بوسنتان
بوسنتان به عنوان یک القاکننده و در عین حال یک سوبسترای آنزیم‌های CYP3A4 و CYP2C9 عمل می‌کند. این دو ویژگی منجر به تداخلات پیچیده‌ای می‌شوند:
الف) داروهایی که غلظت بوسنتان را افزایش می‌دهند (افزایش خطر سمیت)
این داروها مهارکننده‌های آنزیم CYP3A4 یا CYP2C9 هستند و مانع از متابولیسم بوسنتان می‌شوند:
سیکلوسپورین:
• یک مهارکننده قوی CYP3A4 و CYP2C9 است. این تداخل منجر به افزایش بسیار زیاد سطح بوسنتان می‌شود.
• نوع تداخل: منع مصرف مطلق (فارماکوکینتیک).
کتوکونازول:
• یک مهارکننده قوی CYP3A4 است و غلظت بوسنتان را افزایش می‌دهد.
• نوع تداخل: فارماکوکینتیک (افزایش غلظت).
• مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر): این داروها نیز مهارکننده‌های CYP3A4 هستند و غلظت بوسنتان را بالا می‌برند.
• نوع تداخل: فارماکوکینتیک (افزایش غلظت).
ب) داروهایی که غلظت بوسنتان را کاهش می‌دهند (کاهش اثر درمانی)
ریفامپین:
• یک القاکننده قوی CYP3A4 و CYP2C9 است و می‌تواند غلظت بوسنتان را به شدت کاهش دهد.
• نوع تداخل: فارماکوکینتیک (کاهش غلظت).
ج) داروهایی که غلظت آن‌ها توسط بوسنتان کاهش می‌یابد (کاهش اثر درمانی)
بوسنتان به عنوان القاکننده CYP3A4 و CYP2C9، متابولیسم داروهای دیگری را که توسط این آنزیم‌ها متابولیزه می‌شوند، تسریع می‌کند:
داروهای ضدبارداری خوراکی و سایر داروهای هورمونی:
• بوسنتان اثربخشی داروهای ضدبارداری خوراکی را به طور جدی کاهش می‌دهد و خطر شکست روش جلوگیری از بارداری و بارداری ناخواسته را افزایش می‌دهد.
• نوع تداخل: فارماکوکینتیک (کاهش غلظت داروهای ضدبارداری).
• توصیه بالینی: بیماران باید به جای روش‌های هورمونی، از دو روش جلوگیری از بارداری مطمئن غیرهورمونی استفاده کنند.
وارفارین:
• بوسنتان غلظت پلاسمایی وارفارین را کاهش می‌دهد که منجر به کاهش INR و خطر ترومبوز می‌شود.
• نوع تداخل: فارماکوکینتیک (کاهش غلظت).
• توصیه بالینی: پایش دقیق INR و تنظیم دوز وارفارین در شروع و قطع بوسنتان ضروری است.
سیمواستاتین و لوواستاتین:
• غلظت این استاتین‌ها توسط القای CYP3A4 توسط بوسنتان کاهش می‌یابد.
• نوع تداخل: فارماکوکینتیک (کاهش غلظت استاتین).
سیرولیموس و تاکرولیموس:
• غلظت این داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی به دلیل القای $\text{CYP3A4}$ به شدت کاهش می‌یابد.
• نوع تداخل: فارماکوکینتیک (کاهش غلظت).
د) تداخلات با تشدید عوارض جانبی (فارماکودینامیک)
• داروهای هپاتوتوکسیک (سمی برای کبد): مصرف همزمان با داروهایی که خود خطر آسیب کبدی دارند (مانند متوترکسات یا استاتین‌های با دوز بالا)، می‌تواند خطر سمیت کبدی ناشی از بوسنتان را تشدید کند.
• داروهای کاهنده فشار خون: ترکیب بوسنتان با سایر گشادکننده‌های عروق (مانند مسدودکننده‌های کانال کلسیم) می‌تواند اثر افت فشار خون را تقویت کند.
تداخل با غذا
• غذا: تداخل قابل توجهی بین بوسنتان و مصرف غذا گزارش نشده است. بوسنتان را می‌توان با یا بدون غذا مصرف کرد.
تداخل در آزمایشات
بوسنتان به‌طور مستقیم در نتایج آزمایش‌های معمول شیمیایی تداخلی ایجاد نمی‌کند، اما اثرات فارماکولوژیک آن بر بدن باعث تغییراتی در نتایج آزمایشگاهی می‌شود که پایش آنها برای پزشک حیاتی است:
آزمایش‌های عملکرد کبدی:
• افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST): مهم‌ترین تغییر آزمایشگاهی که پایش ماهانه آن اجباری است.
آزمایش‌های خونی (هموگلوبین و هماتوکریت):
• کاهش هموگلوبین و هماتوکریت: معمولاً در ماه اول درمان رخ می‌دهد و نیازمند پایش در شروع و سپس دوره‌ای است.

نام‌های تجاری

قرص تراکلیر 125 میلی گرم [کوبل دارو]، قرص بوسنتان اسوه 62.5 میلی گرم-بوتکریل [داروسازی اسوه]، قرص بوسنتان ابوریحان 62.5 میلی گرم [داروسازی ابوریحان]، قرص کاردیبوسنت 125 میلی گرم [داروسازی سجاد داروی شرق]، قرص فارانتان 125 میلی گرم [داروسازی فاران شیمی تویسرکان]، قرص بوسنتان اسوه 125 میلی گرم-بوتکریل [داروسازی اسوه]، قرص بوسنتان ابوریحان 125 میلی گرم [داروسازی ابوریحان]، قرص سنتوبایوکس 125 میلی گرم [داروسازی باختر بیوشیمی]، قرص سنتوبایوکس 62.5 میلی گرم [داروسازی باختر بیوشیمی]، قرص پولموسین 62.5 میلی گرم [داروسازی تدبیر کالای جم]، قرص فارانتان 62.5 میلی گرم [داروسازی فاران شیمی تویسرکان]، قرص پولموسین 125 میلی گرم [داروسازی تدبیر کالای جم]، قرص تراکلییر 62.5 میلی گرم [کوبل دارو]، TRACLEER Tablet 12.5 mg [کوبل دارو]، BOSENTAN OSVEH 62.5MG TAB-BOTECREEL [داروسازی اسوه]، BOSENTAN ABURAIHAN 62.5MG TAB [داروسازی ابوریحان]، CARDIBOSENT 125MG TAB [داروسازی سجاد داروی شرق]، FARANTAN 125MG TAB [داروسازی فاران شیمی تویسرکان]، BOSENTAN OSVEH 125MG TAB-BOTECREEL [داروسازی اسوه]، BOSENTAN ABURAIHAN 125MG TAB [داروسازی ابوریحان]، SENTOBIOX 125MG TAB [داروسازی باختر بیوشیمی]، SENTOBIOX 62.5MG TAB [داروسازی باختر بیوشیمی]، PULMOCIN 62.5 mg Tablet [داروسازی تدبیر کالای جم]، FARANTAN 62.5 MG TAB [داروسازی فاران شیمی تویسرکان]، PULMOCIN 125 mg Tablet [داروسازی تدبیر کالای جم]، TRACLEER Tablet 62.5 mg [کوبل دارو]، شربت پریکان 25میلی گرم/5میلی لیتر 60 میلی لیتر، ساشه مایوفولات، پودر برای تزریق آیفوکسا 2 میلی گرم، پودر برای تزریق آیفوکسا 1 میلی گرم، ویال کلسیم فولینات کلوا 100 میلی گرم/10 میلی لیتر، ویال کلسیم فولینات کلوا 200 میلی گرم/10 میلی لیتر، ژل موضعی بریمونیدین توسن دارو 3میلی گرم/1 گرم 30 گرم، محلول تزریقی هلیگزور آ بسته سری 1 (محتوی 7 آمپول)، محلول تزریقی هلیگزور آ بسته سری 2 (محتوی 7 آمپول)، قرص ولوپام 10 میلی گرم، قرص زلیوکس 60 میلی گرم (رزمتیرم)، قرص منیزیم ویتاسا 250 میلی گرم، قرص ویتامین سی ویتاسا 1000 میلی گرم، قرص مولتی ویتامین مینرال ب کمپلکس ویتامین سی ال لیزین ویتاسا، سافت ژل امگا 3 ویتاسا 1000 میلی گرم، قرص کلسیم منیزیم ویتامین د3 و کا2 ویتاسا، قطره چشمی مای فلون 0.1% 5 میلی لیتر، قرص کنادیون 10 میلی گرم، کپسول آیزن اکتیو یوروویتال 80میلی گرم/400 میکروگرم، قرص آسادوگرل 100/75 میلی گرم

اشکال دارویی

قرص، کپسول، شربت، آمپول، ویال، ژل، قطره، پودر، ساشه، محلول