اوسیمرتینیب

فارماکوکینتیک اوسیمرتینیب
۱. جذب و فراهمی زیستی
• پس از مصرف خوراکی، غلظت پلاسمایی دارو به آرامی افزایش می‌یابد و زمان رسیدن به حداکثر غلظت خون به طور متوسط ۶ ساعت است. فراهمی زیستی مطلق دارو در حدود ۷۰ درصد گزارش شده است. نکته بالینی مهم این است که جذب دارو تحت تاثیر مصرف غذا قرار نمی‌گیرد، بنابراین بیمار می‌تواند آن را با یا بدون غذا میل کند.
۲. توزیع و اتصال به پروتئین
• اوسیمرتینیب توزیع بافتی بسیار گسترده‌ای دارد. حجم توزیع آن در حالت پایدار بسیار بالا است که نشان‌دهنده نفوذ وسیع به بافت‌های هدف و غیرهدف است. اتصال به پروتئین‌های پلاسمای خون بسیار زیاد و در حدود ۹۹ درصد است.
۳. متابولیسم و تغییرات زیستی
• متابولیسم اصلی این دارو در کبد و عمدتاً از طریق آنزیم‌های سیتوکروم پی ۴۵۰ (به ویژه زیرگروه ۳ ای ۴ و ۳ ای ۵) انجام می‌شود. دو متابولیت فعال اصلی در گردش خون شناسایی شده‌اند که اگرچه غلظت آن‌ها کمتر از داروی اصلی است، اما پروفایل مهاری مشابهی با اوسیمرتینیب دارند.
۴. دفع و نیمه‌عمر
• مسیر اصلی دفع دارو از طریق مدفوع (حدود ۶۸ درصد) و به میزان کمتری از طریق ادرار (حدود ۱۴ درصد) است. نیمه‌عمر دفع اوسیمرتینیب طولانی و در حدود ۴۸ ساعت است. این نیمه‌عمر طولانی اجازه می‌دهد که دارو به صورت یک بار در روز تجویز شود و سطح پایدار خونی پس از حدود ۱۵ روز مصرف مداوم حاصل گردد.
ملاحظات کاربردی فارماکولوژیک برای پزشک
• تداخل با القاکننده‌های آنزیمی: مصرف همزمان با داروهایی که آنزیم سیتوکروم ۳ ای ۴ را به شدت تحریک می‌کنند (مانند ریفامپین یا فنی‌توئین) می‌تواند سطح خونی اوسیمرتینیب را تا ۸۰ درصد کاهش دهد و منجر به شکست درمان شود.
• وضعیت بیماران خاص: در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا متوسط کبدی یا کلیوی، تغییر دوز بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک فعلی ضروری نیست، اما در موارد نارسایی شدید، پایش دقیق عوارض جانبی توصیه می‌شود.
• تغییرات ضربان قلب: با توجه به نیمه‌عمر طولانی، اثرات دارو بر هدایت الکتریکی قلب ممکن است تا چندین روز پس از قطع دارو نیز باقی بماند.

موارد مصرف اوسیمرتینیب
اوسیمرتینیب یک مهارکننده نسل سوم و برگشت‌ناپذیر آنزیم تیروزین کیناز است که با دقت بسیار بالا، فرم‌های جهش‌یافته گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی را هدف قرار می‌دهد. این دارو به گونه‌ای طراحی شده است که علاوه بر جهش‌های فعال‌کننده اولیه، بر جهش‌های مقاومتی نیز موثر باشد.
موارد مصرف تایید شده (اندیکاسیون‌های رسمی)
این موارد بر اساس نتایج کارآزمایی‌های بالینی بزرگ‌مقیاس تایید شده و به عنوان استاندارد مراقبتی در سرطان‌شناسی شناخته می‌شوند:
۱. درمان خط اول سرطان ریه غیر کوچک پیشرفته یا متاستاتیک
• اوسیمرتینیب به عنوان اولین انتخاب درمانی برای بیمارانی که تومور آن‌ها دارای جهش‌های حذفی در اگزون ۱۹ یا جهش جایگزینی در اگزون ۲۱ است، تجویز می‌شود.
• نکته بالینی: این دارو در مقایسه با مهارکننده‌های نسل اول و دوم، بقای بدون پیشرفت بیماری را به طور معناداری افزایش می‌دهد و به دلیل عبور عالی از سد خونی مغزی، در کنترل ضایعات مغزی بسیار موثرتر است.
۲. درمان کمکی پس از جراحی تومور (ادجوانت)
• این دارو برای بیماران مبتلا به سرطان ریه غیر کوچک در مراحل اولیه (مرحله یک بی تا سه آ) که تحت عمل جراحی برداشتن تومور قرار گرفته‌اند و دارای جهش‌های اختصاصی مذکور هستند، تایید شده است.
• نکته بالینی: هدف از مصرف در این مرحله، کاهش خطر بازگشت بیماری و بهبود بقای کلی بیمار است. درمان معمولاً تا سه سال یا زمان بروز سمیت غیرقابل تحمل ادامه می‌یابد.
۳. درمان بیماران دارای جهش مقاومتی تی ۷۹۰ ام
• در بیمارانی که بیماری آن‌ها حین یا پس از درمان با مهارکننده‌های نسل قبلی پیشرفت کرده است و آزمایش‌های ژنتیکی وجود جهش مقاومتی تی ۷۹۰ ام را تایید کرده‌اند، اوسیمرتینیب داروی انتخابی است.
موارد مصرف خارج از برچسب (کاربردهای بالینی جانبی)
پزشکان متخصص سرطان بر اساس شواهد نوظهور و گزارش‌های بالینی، در موارد زیر نیز از اوسیمرتینیب استفاده می‌کنند:
۱. مدیریت متاستازهای لپتومننژیال
• در بیمارانی که سلول‌های سرطانی به پرده‌های مغز و مایع نخاعی نفوذ کرده‌اند، حتی اگر جهش تی ۷۹۰ ام منفی باشد، اوسیمرتینیب با دوزهای بالاتر (گاهی ۱۶۰ میلی‌گرم) به دلیل نفوذپذیری بالا به سیستم عصبی مرکزی استفاده می‌شود.
• رویکرد بالینی: شواهد نشان‌دهنده بهبود علائم عصبی و افزایش طول عمر در این بیماران چالش‌برانگیز است.
۲. ترکیب درمانی با داروهای مهارکننده رگ‌زایی
• در برخی پروتکل‌های تحقیقاتی، اوسیمرتینیب به همراه داروهایی مانند راموسیروماب برای غلبه بر مقاومت‌های احتمالی و افزایش زمان کنترل بیماری در موارد پیشرفته به کار می‌رود.
۳. استفاده در جهش‌های نادر گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی
• اگرچه تاییدیه رسمی برای برخی جهش‌های غیرمعمول وجود ندارد، اما داده‌های بالینی نشان می‌دهند که اوسیمرتینیب ممکن است در برخی جهش‌های کمتر شایع اگزون ۱۸ یا ۲۰ نیز فعالیت ضد توموری داشته باشد.
ملاحظات کلیدی و هشدارهای مدیریتی برای پزشک
• سمیت قلبی: اوسیمرتینیب می‌تواند باعث طولانی شدن فاصله کیو-تی و کاهش کسر تخلیه‌ای بطن چپ شود. ارزیابی قلبی پیش از شروع و پایش دوره‌ای با اکوکاردیوگرافی الزامی است.
• بیماری بینابینی ریه: در صورت بروز علائم تنفسی ناگهانی (سرفه، تنگی نفس، تب)، دارو باید فوراً قطع و بیمار از نظر التهاب ریه بررسی شود. در صورت تایید این عارضه، مصرف دارو باید برای همیشه قطع گردد.
• پایش خونی و الکترولیتی: بررسی وضعیت پتاسیم و منیزیم خون پیش از شروع درمان ضروری است، زیرا اختلالات الکترولیتی خطر آریتمی قلبی را دوچندان می‌کنند.
• نحوه مصرف: دارو یک بار در روز، با یا بدون غذا مصرف می‌شود. در صورت مشکل در بلع، می‌توان قرص را در آب غیر گازدار حل کرد.

مکانیسم اثر اوسیمرتینیب
اوسیمرتینیب یک مهارکننده نسل سوم، برگشت‌ناپذیر و انتخابی آنزیم تیروزین کیناز است که گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی را هدف قرار می‌دهد. تفاوت عمده این دارو با نسل‌های قبلی در دقت عملکرد آن بر روی جهش‌های خاص است:
• مهار جهش‌های حساس و مقاوم: این دارو با ایجاد پیوند کووالانسی با باقیمانده سیستئین ۷۹۷ در محل اتصال گیرنده، فعالیت آنزیمی را مهار می‌کند. اوسیمرتینیب نه تنها بر جهش‌های اولیه و حساس سرطان ریه موثر است، بلکه به طور اختصاصی جهش مقاومتی تی ۷۹۰ ام را نیز مهار می‌کند. این جهش مسئول مقاومت به درمان در بیش از نیمی از بیمارانی است که با داروهای نسل اول و دوم درمان شده‌اند.
• حفظ سلول‌های سالم: یکی از ویژگی‌های بالینی مهم این دارو، میل ترکیبی بسیار پایین آن به گیرنده‌های وحشی (بدون جهش) در سلول‌های سالم بدنی است. این موضوع باعث می‌شود که عوارض جانبی رایج مانند اسهال و بثورات پوستی نسبت به داروهای نسل قبلی به مراتب کمتر باشد.
• نفوذ به سیستم عصبی مرکزی: اوسیمرتینیب به گونه‌ای طراحی شده است که به خوبی از سد خونی مغزی عبور کند. این دارو با غلظت بالایی در بافت مغز تجمع می‌یابد و سیگنالینگ گیرنده را در ضایعات متاستاتیک مغزی مهار می‌کند، که یک مزیت حیاتی در درمان سرطان ریه پیشرفته محسوب می‌شود.

توصیه های دارویی اوسیمرتینیب
توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک (مدیریت بالینی و نظارت)
مدیریت دقیق پروتکل درمانی برای پیشگیری از سمیت‌های شدید و تضمین تداوم درمان در بیماران سرطانی الزامی است:
• پایش قلبی و عروقی: قبل از شروع درمان، انجام اکوکاردیوگرافی یا اسکن هسته‌ای برای سنجش کسر تخلیه‌ای بطن چپ الزامی است. این ارزیابی باید هر ۳ ماه یک‌بار در طول درمان تکرار شود. در صورت کاهش بیش از ۱۰ درصد در قدرت پمپاژ قلب نسبت به مقدار پایه، دوز دارو باید تعدیل یا قطع شود.
• ارزیابی الکترولیتی و نوار قلب: با توجه به خطر طولانی شدن فواصل هدایت الکتریکی قلب، پایش منظم سطح پتاسیم، منیزیم و کلسیم خون ضروری است. در بیماران با سابقه قلبی، نوار قلب دوره‌ای برای بررسی طول فاصله قلبی توصیه می‌شود.
• نظارت بر عملکرد ریوی: پزشک باید نسبت به هرگونه تنگی نفس جدید، سرفه یا تب حساس باشد. در صورت بروز علائم مشکوک به التهاب ریه، دارو باید فوراً قطع و تصویربرداری تخصصی انجام شود. بازگشت به درمان در صورت تایید التهاب ریه ناشی از دارو مجاز نیست.
• مدیریت تداخلات آنزیمی: از تجویز همزمان اوسیمرتینیب با القاکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی خودداری کنید. این داروها غلظت خونی اوسیمرتینیب را به شدت کاهش داده و منجر به پیشرفت سریع بیماری می‌شوند.
• تعدیل دوز در سمیت: در صورت بروز عوارض درجه ۳ یا بالاتر (مانند اسهال شدید یا واکنش‌های پوستی گسترده)، دارو باید تا زمان بهبودی متوقف شده و سپس با دوز کاهش یافته (۴۰ میلی‌گرم روزانه) مجدداً شروع شود.
توصیه‌های دارویی برای بیمار (آموزش و مراقبت خودکنترلی)
آموزش صحیح به بیمار نقش کلیدی در کاهش استرس و بهبود کیفیت زندگی در طول دوره شیمی‌درمانی هدفمند دارد:
• نحوه صحیح مصرف: دارو باید هر روز در یک زمان مشخص، با یا بدون غذا میل شود. اگر بیمار یک دوز را فراموش کرد و کمتر از ۱۲ ساعت تا دوز بعدی زمان باقی بود، باید از مصرف دوز فراموش شده صرف‌نظر کند.
• روش بلع آسان: برای بیمارانی که مشکل بلع دارند، می‌توان قرص را در ۵۰ میلی‌لیتر آب غیرگازدار حل کرد. قرص نباید خرد یا جوشانده شود. پس از نوشیدن محلول، لیوان باید دوباره با کمی آب شسته و میل شود تا دوز کامل دریافت گردد.
• مراقبت‌های پوستی: به بیمار توصیه کنید از مرطوب‌کننده‌های فاقد عطر و الکل استفاده کند. محافظت در برابر نور خورشید با استفاده از کرم‌های ضدآفتاب و لباس‌های پوشیده برای جلوگیری از تشدید بثورات پوستی الزامی است.
• مدیریت اسهال: بیمار باید بداند که اسهال یک عارضه شایع است. توصیه می‌شود در صورت بروز این مشکل، مصرف مایعات را افزایش داده و از داروهای ضد اسهال با مشورت پزشک استفاده کند.
• هشدار در مورد باروری: به دلیل خطرات شدید برای جنین، زنان باید از روش‌های مطمئن پیشگیری از بارداری در طول درمان و تا ۶ هفته پس از آخرین دوز استفاده کنند. مردان نیز باید تا ۴ ماه پس از اتمام درمان این نکات را رعایت کنند.
• علائم هشدار فوری: به بیمار آموزش دهید در صورت مشاهده علائمی نظیر ضربان قلب نامنظم، سرگیجه شدید، تنگی نفس ناگهانی یا تغییرات جدید در بینایی، بلافاصله با تیم درمانی تماس بگیرد.
نکات راهبردی در تداوم درمان
پزشک باید بر اهمیت تداوم درمان حتی در صورت احساس بهبودی تأکید کند. قطع خودسرانه دارو می‌تواند منجر به ایجاد مقاومت‌های جدید در تومور و کاهش شانس موفقیت در مراحل بعدی درمان شود.

منع مصرف اوسیمرتینیب
موارد منع مصرف در بیماری‌ها و شرایط بالینی
اوسیمرتینیب به عنوان یک مهارکننده اختصاصی تیروزین کیناز، در برخی شرایط بالینی منع مصرف مطلق یا احتیاط شدید دارد:
• حساسیت شدید دارویی: وجود سابقه واکنش‌های آلرژیک شدید به این دارو یا هر یک از اجزای تشکیل‌دهنده آن منع مصرف مطلق محسوب می‌شود.
• بیماری‌های بینابینی ریه: در بیمارانی که سابقه التهاب ریه ناشی از دارو یا بیماری‌های بینابینی ریه فعال دارند، تجویز این دارو باید با احتیاط فوق‌العاده صورت گیرد. بروز علائم جدید تنفسی باید منجر به قطع فوری دارو تا زمان رد تشخیص التهاب ریه شود.
• اختلالات هدایت الکتریکی قلب: در بیمارانی که دچار طولانی شدن مادرزادی فاصله کیو-تی هستند، مصرف این دارو منع شده است. همچنین در بیماران با نارسایی قلبی علامت‌دار یا آریتمی‌های کنترل‌نشده، خطر بروز حوادث قلبی کشنده افزایش می‌یابد.
• ناهنجاری‌های الکترولیتی اصلاح‌نشده: وجود سطوح پایین پتاسیم یا منیزیم در خون که با درمان اصلاح نشده باشد، به دلیل خطر تشدید آریتمی‌های بطنی، منع مصرف موقت ایجاد می‌کند.
• نارسایی شدید کبدی: اگرچه داده‌های کافی برای منع مصرف مطلق وجود ندارد، اما به دلیل متابولیسم گسترده کبدی، در بیماران با اختلال عملکرد شدید کبد توصیه نمی‌شود مگر اینکه سود درمانی بر خطرات احتمالی برتری داشته باشد.
موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
مدیریت باروری و بارداری در بیماران تحت درمان با اوسیمرتینیب به دلیل ماهیت تراتوژنیک دارو بسیار حیاتی است:
• دوران بارداری: بر اساس مکانیسم اثر و داده‌های حیوانی، این دارو می‌تواند باعث آسیب جدی به جنین یا سقط جنین شود. اوسیمرتینیب برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی‌شود.
• توصیه بالینی: زنان در سنین باروری باید پیش از شروع درمان تست بارداری انجام دهند. استفاده از روش‌های مطمئن پیشگیری از بارداری در طول درمان و تا ۶ هفته پس از آخرین دوز برای زنان الزامی است. برای بیماران مرد نیز استفاده از روش‌های پیشگیری تا ۴ ماه پس از اتمام درمان توصیه می‌شود.
• دوران شیردهی: مشخص نیست که آیا اوسیمرتینیب یا متابولیت‌های آن در شیر انسان ترشح می‌شوند یا خیر. با این حال، به دلیل پتانسیل بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد، شیردهی در طول درمان و تا ۲ هفته پس از دوز نهایی ممنوع است.
موارد منع مصرف و محدودیت‌ها در کودکان
• فقدان داده‌های ایمنی: تا به امروز، ایمنی و اثربخشی اوسیمرتینیب در بیماران زیر ۱۸ سال در کارآزمایی‌های بالینی ثابت نشده است. از این رو، مصرف این دارو در جمعیت اطفال توصیه نمی‌شود.
• خطرات بالقوه در رشد: با توجه به نقش گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی در فرآیندهای فیزیولوژیک رشد و نمو، مهار این گیرنده در کودکان می‌تواند منجر به عوارض پیش‌بینی نشده در تکامل بافت‌ها شود.
نکات کلیدی برای پزشک در ارزیابی مخاطرات
• پایش قلبی: انجام نوار قلب و سنجش کسر تخلیه‌ای بطن چپ (از طریق اکوکاردیوگرافی یا اسکن هسته‌ای) پیش از شروع درمان و سپس به صورت دوره‌ای در طول درمان الزامی است.
• تداخلات دارویی: از تجویز همزمان با القاکننده‌های قوی آنزیم سیتوکروم ۳ ای ۴ (مانند ریفامپین یا گل راعی) خودداری کنید، زیرا غلظت خونی دارو را به شدت کاهش داده و منجر به شکست درمان می‌شود.
• توقف درمان: در صورت تایید بیماری بینابینی ریه، دارو باید برای همیشه قطع شود. در صورت طولانی شدن فاصله کیو-تی بیش از ۵۰۰ میلی‌ثانیه، دارو باید تا زمان بهبودی متوقف و سپس با دوز تعدیل شده شروع شود.

هشدار ها اوسیمرتینیب
هشدارهای بالینی و احتیاطات حیاتی برای پزشکان
اوسیمرتینیب با وجود اثربخشی بالا، نیازمند پایش دقیق و مستمر است تا از بروز عوارض تهدیدکننده حیات جلوگیری شود:
• بیماری بینابینی ریه و التهاب ریه: این عارضه در حدود ۴ درصد بیماران رخ می‌دهد و می‌تواند کشنده باشد. در صورت بروز هرگونه علائم تنفسی جدید یا بدتر شدن علائم قبلی مانند تنگی نفس، سرفه خشک یا تب، باید فوراً دارو قطع شود. اگر آزمایش‌های تصویری وجود التهاب ریه ناشی از دارو را تایید کنند، مصرف اوسیمرتینیب باید برای همیشه قطع گردد.
• اثرات قلبی و طولانی شدن فاصله کیو-تی: این دارو می‌تواند باعث طولانی شدن فواصل الکتریکی قلب شود که خطر آریتمی‌های بطنی خطرناک را افزایش می‌دهد. پزشک باید پیش از شروع و به صورت دوره‌ای، نوار قلب بیمار را بررسی کند. همچنین پایش الکترولیت‌ها مانند پتاسیم و منیزیم الزامی است، زیرا کمبود آن‌ها خطر آریتمی را دوچندان می‌کند.
• کاهش قدرت انقباضی قلب: کاهش کسر تخلیه‌ای بطن چپ در برخی بیماران گزارش شده است. انجام اکوکاردیوگرافی یا اسکن‌های هسته‌ای قلب پیش از شروع درمان و سپس هر ۳ ماه یک بار توصیه می‌شود. در صورت افت قابل توجه عملکرد پمپاژ قلب، دوز دارو باید تعدیل یا قطع شود.
• عارضه سندرم لیز تومور: به دلیل اثربخشی سریع دارو در انهدام سلول‌های سرطانی، خطر آزاد شدن ناگهانی محتویات سلولی به خون وجود دارد. بیماران با حجم تومور بالا باید از نظر سطح اسید اوریک و عملکرد کلیوی تحت نظر باشند.
• کراتیت و مشکلات قرنیه: التهاب قرنیه در برخی بیماران دیده شده است. در صورت بروز علائمی مانند درد چشم، تاری دید، حساسیت به نور یا قرمزی چشم، ارجاع فوری به چشم‌پزشک ضروری است.
• واکنش‌های پوستی شدید: اگرچه بثورات پوستی خفیف شایع است، اما موارد نادری از سندرم‌های پوستی لایه بردار و خطرناک گزارش شده است که در صورت مشاهده، باید بلافاصله درمان متوقف شود.
مسمومیت حاد (اوردوز) و مدیریت درمان
با توجه به اینکه اوسیمرتینیب یک داروی هدفمند با دوز مشخص روزانه است، تجربه بالینی در مورد دوزهای بسیار بالا محدود است. با این حال، مدیریت مسمومیت شامل مراحل زیر است:
• علائم احتمالی مسمومیت: در صورت مصرف بیش از حد، احتمال تشدید شدید عوارض جانبی وجود دارد. این علائم می‌تواند شامل اسهال شدید، تهوع و استفراغ غیرقابل کنترل، بثورات پوستی گسترده، تنگی نفس حاد و آریتمی‌های قلبی ناشی از طولانی شدن فاصله کیو-تی باشد.
• اقدامات درمانی اولیه: هیچ پادزهر اختصاصی برای اوسیمرتینیب وجود ندارد. در صورت مصرف دوز سمی در زمان کوتاه، می‌توان از زغال فعال برای کاهش جذب گوارشی استفاده کرد، مشروط بر اینکه بیمار هوشیار باشد و خطر آسپیراسیون وجود نداشته باشد.
• پایش‌های قلبی و ریوی: بیمار باید تحت مانیتورینگ مداوم نوار قلب قرار گیرد تا هرگونه آریتمی به سرعت شناسایی و درمان شود. همچنین وضعیت تنفسی و اشباع اکسیژن خون باید به دقت رصد شود.
• درمان‌های حمایتی: شامل هیدراتاسیون وریدی برای حفظ تعادل الکترولیت‌ها و فشار خون، داروهای ضد تهوع و درمان‌های پوستی حفاظتی است.
• دیالیز: با توجه به اتصال بسیار بالای اوسیمرتینیب به پروتئین‌های پلاسما و حجم توزیع گسترده آن در بافت‌ها، همودیالیز در دفع این دارو از بدن موثر نخواهد بود.
استراتژی مدیریت مخاطرات برای پزشک
پزشک معالج باید به بیمار آموزش دهد که از مصرف همزمان داروهای گیاهی مانند گل راعی یا داروهای ضد تشنج که متابولیسم اوسیمرتینیب را تغییر می‌دهند، خودداری کند. همچنین در صورت بروز هرگونه خستگی مفرط یا تورم مچ پا که نشان‌دهنده نارسایی قلبی است، بیمار باید سریعاً اطلاع دهد.

مصرف در بارداری اوسیمرتینیب
گروه X
به هيچ وجه نبايد استفاده شود: مطالعات حیوانی یا انسانی مواردی از نقص مادرزادی و یا خطر مرگ جنین ناشی از عوارض مصرف این دارو در دوران بارداری مشاهده شده است. این شواهد به واسطه تحقیقات، تجربه عرضه در بازار و یا مطالعات انسانی به دست آمده است. بنابراین ریسک خطر مصرف این دارو در بارداری بطور حتم بیش از منافع احتمالی آن است و نباید استفاده شود.

عوارض جانبی اوسیمرتینیب
عوارض جانبی بسیار شایع (بیش از ۱۰ درصد)
این دسته شامل شایع‌ترین واکنش‌های بدن به مهارکننده‌های نسل سوم است:
• اسهال: در حدود ۴۶ تا ۵۸ درصد بیماران مشاهده می‌شود. اگرچه در بیشتر موارد خفیف است، اما نیاز به پایش هیدراتاسیون بیمار دارد.
• بثورات پوستی و آکنه: حدود ۴۸ تا ۵۸ درصد بیماران دچار واکنش‌های پوستی می‌شوند. این عارضه به دلیل مهار گیرنده در سلول‌های اپیتلیال پوست رخ می‌دهد.
• خشکی پوست: در حدود ۳۲ تا ۳۶ درصد از مصرف‌کنندگان گزارش شده است.
• سمیت ناخن: شامل التهاب اطراف ناخن یا شکنندگی ناخن در ۳۱ تا ۳۵ درصد بیماران دیده می‌شود.
• کاهش اشتها: حدود ۱۸ تا ۲۰ درصد بیماران کاهش اشتها را گزارش کرده‌اند.
• تهوع: در حدود ۱۴ تا ۱۸ درصد موارد رخ می‌دهد.
• خستگی و ضعف عمومی: حدود ۱۵ تا ۲۱ درصد بیماران دچار بی‌حالی و کاهش سطح انرژی می‌شوند.
• سرفه: حدود ۱۷ درصد بیماران سرفه را به عنوان یک عارضه جانبی ذکر کرده‌اند.
عوارض جانبی شایع (۱ تا ۱۰ درصد)
این موارد فراوانی کمتری دارند اما نظارت بالینی بر آن‌ها ضروری است:
• استوماتیت و زخم‌های دهانی: در حدود ۸ تا ۱۰ درصد بیماران گزارش شده است.
• بیماری بینابینی ریه و التهاب ریه: حدود ۴ درصد بیماران را درگیر می‌کند. این عارضه پتانسیل کشندگی دارد و نیازمند قطع فوری دارو است.
• طولانی شدن فاصله قلبی: در حدود ۴ درصد موارد در نوار قلب مشاهده می‌شود که خطر آریتمی را افزایش می‌دهد.
• کاهش کسر تخلیه‌ای بطن چپ: حدود ۳ تا ۵ درصد بیماران دچار افت قدرت پمپاژ قلب می‌شوند.
• خون‌دماغ: در حدود ۵ درصد موارد گزارش شده است.
تغییرات آزمایشگاهی و خونی (پارامترهای بیولوژیک)
تغییر در فاکتورهای خونی یکی از جنبه‌های مهم درمان با اوسیمرتینیب است:
• کاهش لنفوسیت‌ها: در حدود ۶۳ درصد بیماران دیده می‌شود که می‌تواند خطر عفونت را افزایش دهد.
• کاهش پلاکت‌ها: حدود ۵۴ درصد بیماران کاهش سطح پلاکت را تجربه می‌کنند.
• کاهش نوتروفیل‌ها: در حدود ۴۶ درصد موارد گزارش شده است.
• کاهش سطح منیزیم خون: حدود ۴۲ درصد بیماران با افت این الکترولیت مواجه می‌شوند که باید جهت پیشگیری از عوارض قلبی پایش شود.
• کاهش سطح سدیم خون: در حدود ۲۶ درصد بیماران مشاهده می‌گردد.
نکات کلیدی برای مدیریت بالینی توسط پزشک
• زمان بروز عوارض: بیشتر عوارض پوستی و گوارشی در ۴ هفته اول درمان ظاهر می‌شوند و معمولاً با گذشت زمان یا مداخلات ساده بهبود می‌یابند.
• مدیریت سمیت پوستی: توصیه به استفاده از مرطوب‌کننده‌های فاقد عطر و الکل و محافظت در برابر آفتاب می‌تواند شدت بثورات را کاهش دهد.
• پایش قلبی: با توجه به آمار طولانی شدن فاصله قلبی، انجام نوار قلب دوره‌ای به ویژه در بیماران با سابقه قلبی یا کسانی که داروهای ادرارآور مصرف می‌کنند، حیاتی است.
• اهمیت علائم ریوی: هرگونه تنگی نفس جدید باید به عنوان احتمال التهاب ریه در نظر گرفته شود تا خلاف آن ثابت گردد، زیرا درمان دیرهنگام این عارضه ۴ درصدی می‌تواند مرگبار باشد.

تداخلات دارویی اوسیمرتینیب
مشخصات کلی تداخلات:
• سوبسترای CYP3A4
• مهارکننده‌ BCRP
• مهارکننده‌ P-gp (ضعیف)
• افزایش فاصله QT (شناخته شده)
• عامل انکولوژیک سرکوب کننده مغز استخوان
تداخلات رده X (پرهیز):
ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، بیلاستین، کلادریبین، دیپیرون، فکسینیدازول، ناتالیزومب، پازوپانیب، پیمکرولیموس، پیموزاید، ریمگپنت، تاکرولیموس (موضعی)، توپوتکان، اوپاداستینیب، واکسن‌ (زنده)، وین کریستین (لیپوزومال)
کاهش اثرات داروها توسط اوسیمرتینیب:
ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، تست پوست کوکسیدیوئید ایمیت، نیوولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل تی، واکسن آبله و آبله میمونی (زنده)، ترتوموتید، واکسن (غیرفعال)، واکسن (زنده)
کاهش اثرات اوسیمرتینیب توسط داروها:
القاکننده های متوسط و قوی CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، اکیناسه، انزالوتامید، اردافیتینیب، میتوتان، ساریلومب، سیلتوکسیمب، توسیلیزومب
افزایش اثرات داروها توسط اوسیمرتینیب:
آفاتینیب، آلیسکایرن، آلپلیسیب، باریستینیب، سوبسترای BCRP/ABCG2، بتریکسابان، بیلاستین، سلیپرولول، کلشی سین، دابیگاتران اتکسیلات، دفریپرون، دمپریدون، دوکسوروبیسین (متداول)، ادوکسابان، اورولیموس، فینگولیمود، هالوپریدول، لاروترکتینیب، لفامولین، لفلونومید، نالدمدین، نالوکسگل، ناتالیزومب، پازوپانیب، سوبسترای P-gp/ABCB1، پروکالوپراید، مهارکننده‌های کیناز طولانی کننده فاصله QT(خطر متوسط)، عوامل متفرقه طولانی کننده فاصله QT (خطر متوسط)، مهارکننده‌های قوی CYP3A4 طولانی کننده فاصله QT(خطر متوسط)، رانولازین، ریفاکسیمین، سیلودوسین، سیپونیمود، تالازوپاریب، تگاسرود، توفاسیتینیب، توپوتکان، آبروگپنت، اوپاداستینیب، واکسن‌ (زنده)، ونتوکلاکس، وین کریستین (لیپوزومال)
افزایش اثرات اوسیمرتینیب توسط داروها:
آمیسولپرید (خوراکی)، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، دنوزومب، دیپیرون، فکسینیدازول، اینبلیزومب، مزالامین، اوکرلیزومب، اندانسترون، پنتامیدین (سیستمیک)، پیمکرولیموس، پیموزاید، پرومازین، عوامل طولانی کننده فاصله QT (بالاترین خطر)، داروهای ضد افسردگی طولانی کننده فاصله QT(خطر متوسط)، داروهای ضد سایکوز طولانی کننده فاصله QT(خطر متوسط)، داروهای ضد آریتمی کلاس IC طولانی کننده فاصله QT(خطر متوسط)، مهارکننده‌های متوسط CYP3A4 طولانی کننده فاصله QT(خطر متوسط)، آنتی بیوتیک های کینولونی طولانی کننده فاصله QT(خطر متوسط)، روفلومیلاست، تاکرولیموس (موضعی)، تراستوزومب
تداخلات دارویی و مدیریت مخاطرات بالینی
اوسیمرتینیب عمدتاً توسط آنزیم‌های کبدی متابولیزه می‌شود، بنابراین تداخل با داروهایی که این آنزیم‌ها را تحریک یا مهار می‌کنند، بر غلظت خونی آن اثرگذار است:
۱. القاکننده‌های قوی آنزیم سیتوکروم ۳ ای ۴
• نام داروها: ریفامپین، فنی‌توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال و مکمل گیاهی گل راعی.
• نوع تداخل: مصرف همزمان این داروها باعث کاهش شدید غلظت خونی اوسیمرتینیب (تا حدود ۸۰ درصد) می‌شود که منجر به کاهش اثربخشی درمانی و احتمال شکست درمان سرطان می‌گردد.
• توصیه پزشک: از مصرف همزمان خودداری شود. در صورت اجبار، دوز اوسیمرتینیب باید تحت نظارت دقیق افزایش یابد.
۲. داروهای طولانی‌کننده فاصله قلبی
• نام داروها: آمیودارون، سوتالول، کلروکین، هالوپریدول، متی‌ل‌دوپا، و آنتی‌بیوتیک‌هایی مانند کلاریترومایسین و موکسی‌فلوکساسین.
• نوع تداخل: اوسیمرتینیب به خودی خود می‌تواند باعث طولانی شدن فواصل الکتریکی قلب شود. مصرف همزمان با این داروها خطر آریتمی‌های بطنی مرگبار را به شدت افزایش می‌دهد.
• توصیه پزشک: پایش مداوم با نوار قلب و بررسی سطح الکترولیت‌های خون الزامی است.
۳. داروهای حساس به پروتئین حامل پستان
• نام داروها: روزوواستاتین، متوترکسات، سولفاسالازین.
• نوع تداخل: اوسیمرتینیب می‌تواند غلظت پلاسمایی این داروها را افزایش داده و خطر مسمومیت با آن‌ها را بالا ببرد.
• توصیه پزشک: در صورت مصرف همزمان، بیمار باید از نظر بروز عوارض جانبی این داروها به دقت رصد شود.
۴. تداخل با داروهای ضد انعقاد
• نام داروها: وارفارین.
• نوع تداخل: در برخی گزارش‌ها، تغییر در نسبت بین‌المللی عادی شده خون در بیماران مصرف‌کننده وارفارین همزمان با اوسیمرتینیب مشاهده شده است.
• توصیه پزشک: آزمایش‌های انعقادی به صورت دوره‌ای و منظم انجام شود.
تداخل با مواد غذایی و رژیم درمانی
• تاثیر غذا بر جذب: مطالعات فارماکوکینتیک بین‌المللی نشان می‌دهند که مصرف غذا (حتی وعده‌های غذایی پرچرب) تاثیر معناداری بر میزان جذب و غلظت خونی اوسیمرتینیب ندارد. بنابراین بیمار می‌تواند دارو را با غذا یا با معده خالی مصرف کند.
• گریپ‌فروت و فرآورده‌های آن: اگرچه اثر گریپ‌فروت بر اوسیمرتینیب به اندازه سایر مهارکننده‌ها شدید نیست، اما به دلیل مهار آنزیم‌های کبدی، توصیه می‌شود بیماران از مصرف مقادیر زیاد گریپ‌فروت یا آب آن خودداری کنند تا از افزایش احتمالی عوارض جانبی جلوگیری شود.
تداخل در نتایج آزمایش‌های تشخیصی
اوسیمرتینیب ممکن است باعث تغییرات در پارامترهای آزمایشگاهی شود که نباید با پیشرفت بیماری اشتباه گرفته شوند:
• تغییرات در نوار قلب: شایع‌ترین تداخل آزمایشگاهی، طولانی شدن فاصله قلبی است که باید در تفسیر نوار قلب بیماران قلبی مد نظر قرار گیرد.
• کاهش سطح الکترولیت‌ها: این دارو می‌تواند باعث کاهش کاذب یا واقعی سطح پتاسیم، منیزیم و کلسیم در آزمایش خون شود.
• تغییرات در فاکتورهای خونی: کاهش تعداد گلبول‌های سفید (نوتروپنی)، کاهش پلاکت‌ها و کاهش لنفوسیت‌ها در آزمایش شمارش کامل خون بسیار شایع است.
• افزایش آنزیم‌های کبدی: در برخی بیماران، افزایش سطح آنزیم‌های آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز در آزمایش‌های عملکرد کبد دیده می‌شود.
استراتژی پیشنهادی برای پزشک معالج
به دلیل نیمه‌عمر طولانی اوسیمرتینیب (حدود ۴۸ ساعت)، اثرات تداخلی دارو ممکن است حتی چندین روز پس از قطع مصرف نیز باقی بماند. پزشک باید پیش از شروع هرگونه داروی جدید برای بیماران سرطانی، چک‌لیست تداخلات آنزیمی را بررسی نماید. همچنین، انجام اکوکاردیوگرافی برای بررسی کسر تخلیه‌ای بطن چپ در کنار پایش‌های الکترولیتی، بخشی جدایی‌ناپذیر از پروتکل درمانی است.

نام‌های تجاری

قرص اسیمرتینیب نانو دارو 80 میلی گرم [نانو دارو پژوهان پردیس]، قرص سیمرتا 40 میلی گرم [نوآوران دارویی کیمیا]، قرص تاگریسو 80 میلی گرم [شرکتهای فوریتی-تک نسخه ای]، قرص تاگریسو 40 میلی گرم [شرکتهای فوریتی-تک نسخه ای]، قرص مرتیسو 80 میلی گرم [نانو فناوران داروئی الوند]، قرص مرتیسو 40 میلی گرم [نانو فناوران داروئی الوند]، قرص سیمرتا 80 میلی گرم [نوآوران دارویی کیمیا]، قرص اسیمرتینیب نانو دارو 40 میلی گرم [نانو دارو پژوهان پردیس]، قرص تاگومر 80 میلی گرم [اکترو خاور میانه]، قرص تاباران 80 میلی گرم [شیمیایی و دارویی باران]، قرص تاباران 40 میلی گرم [شیمیایی و دارویی باران]، OSIMERTINIB NANODARU 80 mg Tablet [نانو دارو پژوهان پردیس]، SIMERTA 40 mg Tablet [نوآوران دارویی کیمیا]، TAGRISSO 80MG TAB [شرکتهای فوریتی-تک نسخه ای]، TAGRISSO 40MG TAB [شرکتهای فوریتی-تک نسخه ای]، MERTISSO 80 mg Tablet [نانو فناوران داروئی الوند]، MERTISSO 40 mg Tablet [نانو فناوران داروئی الوند]، SIMERTA 80 mg Tablet [نوآوران دارویی کیمیا]، OSIMERTINIB NANODARU 40 mg Tablet [نانو دارو پژوهان پردیس]، TAGOMER 80 mg Tablet [اکترو خاور میانه]، TABARAN 80 mg Tablet [شیمیایی و دارویی باران]، TABARAN 40 mg Tablet [شیمیایی و دارویی باران]، شربت پریکان 25میلی گرم/5میلی لیتر 60 میلی لیتر، ساشه مایوفولات، پودر برای تزریق آیفوکسا 2 میلی گرم، پودر برای تزریق آیفوکسا 1 میلی گرم، ویال کلسیم فولینات کلوا 100 میلی گرم/10 میلی لیتر، ویال کلسیم فولینات کلوا 200 میلی گرم/10 میلی لیتر، ژل موضعی بریمونیدین توسن دارو 3میلی گرم/1 گرم 30 گرم، محلول تزریقی هلیگزور آ بسته سری 1 (محتوی 7 آمپول)، محلول تزریقی هلیگزور آ بسته سری 2 (محتوی 7 آمپول)، قرص ولوپام 10 میلی گرم، قرص زلیوکس 60 میلی گرم (رزمتیرم)، قرص منیزیم ویتاسا 250 میلی گرم، قرص ویتامین سی ویتاسا 1000 میلی گرم، قرص مولتی ویتامین مینرال ب کمپلکس ویتامین سی ال لیزین ویتاسا، سافت ژل امگا 3 ویتاسا 1000 میلی گرم، قرص کلسیم منیزیم ویتامین د3 و کا2 ویتاسا، قطره چشمی مای فلون 0.1% 5 میلی لیتر، قرص کنادیون 10 میلی گرم، کپسول آیزن اکتیو یوروویتال 80میلی گرم/400 میکروگرم، قرص آسادوگرل 100/75 میلی گرم

اشکال دارویی

قرص، کپسول، شربت، آمپول، ویال، کرم، ژل، قطره، پودر، ساشه، محلول